Ereditarietà dei tumori del seno e delle ovaie


Ereditarietà dei tumori al seno ed alle ovaie 

Sindromi neoplastiche ereditarie
I tumori sono malattie tipicamente multifattoriali, alla cui insorgenza, cioè, concorrono molte concause, sia di tipo ambientale che genetico. Nella maggior parte dei casi (le cosiddette forme sporadiche, oltre 80% dei casi) l’insorgenza di un tumore in un singolo individuo appare casuale o eventualmente associata all’esposizione a specifici fattori di rischio (per esempio, il fumo di sigaretta o le radiazioni) o a particolari stili di vita (per esempio, le abitudini alimentari, o la sedentarietà). In alcuni casi, tuttavia, una o più tipologie di tumore possono colpire più individui della stessa famiglia (forme familiari). Lo studio approfondito di queste circostanze ha condotto alla identificazione di alterazioni genetiche che possono essere trasmesse di generazione in generazione (cioè ereditate) e che sono fortemente legate alla trasformazione di una cellula normale in una tumorale. Ad oggi, conosciamo un gran numero di sindromi neoplastiche ereditarie, cioè condizioni in cui la ricorrenza familiare di tumore riconosce come causa principale la trasmissione ereditaria di specifiche alterazioni genetiche.
Mentre in alcuni casi, ereditare una di queste alterazioni genetiche comporta quasi certamente lo sviluppo di un tumore (come nel caso delle mutazioni del gene APC nei soggetti affetti da Poliposi Adenomatosa Familiare del colon), in altri casi l’alterazione genetica eventualmente ereditata non conferisce certezza di sviluppare la neoplasia, ma determina un aumento sensibile del rischio che questo accada, rispetto alla popolazione generale.
Alterazioni genetiche e rischio di tumori al seno
Per quanto riguarda i tumori al seno (ed alle ovaie) circa il 5-10% dei casi è associato ad alterazioni genetiche ereditabili, ed in questi casi, di solito, la malattia si manifesta in più membri della stessa famiglia.
Nel 1994/95 sono stati identificati i due principali geni coinvolti nell’ereditarietà dei tumori al seno e alle ovaie: BRCA1 e BRCA2. Le proteine codificate da questi geni sono molto importanti per la riparazione dei danni al DNA e la regolazione del ciclo cellulare. Ciascun individuo possiede due copie di questi due geni, ed il loro normale funzionamento non comporta alcun rischio per la salute. Tuttavia alcuni individui possono avere una copia alterata di BRCA1 o BRCA2. I dati delle statistiche (metanalisi) più recenti indicano che i portatori di mutazioni di BRCA1 hanno un rischio del 55-65% di sviluppare un tumore al seno entro i 70 anni, mentre le mutazioni di BRCA2 conferiscono un rischio del 45-47%. Inoltre i soggetti portatori di mutazioni di BRCA1 hanno un rischio del 39% di sviluppare un tumore ovarico, mentre per i soggetti con mutazione di BRCA2 questo rischio è del 11-17%. Nelle donne che già hanno sviluppato un tumore della mammella il riscontro di una mutazione in uno di questi due geni comporta una maggiore probabilità di sviluppare un altro tumore nella mammella sana o nelle ovaie.
È importante sottolineare che la precisa entità del rischio varia per ciascuna donna portatrice di mutazione ed andrà accertata in ogni singolo caso da un professionista competente, nell’ambito di una valutazione generale dell’individuo, del suo quadro clinico, della sua storia familiare e della sua esposizione ad altri fattori di rischio.
Anche gli uomini portatori di alterazioni nel gene BRCA2 hanno maggior probabilità di manifestare un tumore della mammella, altrimenti molto raro in questo sesso, e presentano un lieve aumento del rischio di sviluppare un tumore della prostata.
Raramente la ricorrenza familiare di tumori al seno può essere associata a mutazioni in altri geni tra cui PTEN e p53 (responsabili rispettivamente della sindrome di Cowden e della sindrome di Li-Fraumeni), mentre la ricorrenza di tumori all’ovaio può essere anche associata alla sindrome di Lynch, legata alle mutazioni dei geni del MMR. Sebbene mutazioni in altri geni (tra cui CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2) siano state segnalate in famiglie con ricorrenza di tumori al seno, si stima che il loro effetto sul rischio di ammalare sia più basso rispetto a BRCA1 e BRCA2 ed il loro rilievo per la gestione clinica dei portatori di mutazione è, ad oggi, ancora dibattuto.
Trasmissione genetica
Molti soggetti portatori di alterazioni genetiche in BRCA1 e BRCA2 si chiedono quale sia la probabilità di aver trasmesso questa condizione ai propri figli. È importante sottolineare che sia uomini che donne portatrici di un gene BRCA alterato, indipendentemente dal manifestarsi o meno della malattia, possono trasmettere la mutazione ai propri figli con una probabilità del 50% per ciascun figlio.
Prevenzione nei soggetti portatori di mutazioni dei geni BRCA1/2
In considerazione dell’elevato rischio di ammalare di tumore, i soggetti portatori di mutazioni in BRCA1 e BRCA2 necessitano di adeguate misure di prevenzione. Le misure preventive minime consistono nel monitoraggio periodico dello stato del seno tramite autopalplazione, esame obiettivo da parte di un medico, ecografia, risonanza magnetica nucleare e/o mammografia. È opportuno che questo programma di “sorveglianza” venga eseguito secondo un calendario prestabilito e con una cadenza semestrale/annuale, in centri altamente qualificati nello specifico settore. Analoghe procedure di “sorveglianza” devono essere disposte per il monitoraggio delle ovaie.
Le procedure di sorveglianza puntano ad una diagnosi quanto più precoce possibile e si sono dimostrate effettivamente efficaci nel ridurre la mortalità per tumori al seno in individui portatori di mutazioni di BRCA1 e BRCA2, ma non sono ovviamente in grado di ridurre il rischio di insorgenza di tumore. Ad oggi solo la mastectomia bilaterale preventiva è una misura efficace nell’abbattere il rischio di tumore al seno di oltre il 90%. Ugualmente, solo la salpingo-ovariectomia preventiva abbatte di una egual misura il rischio di tumore ovarico. È importante sottolineare che questa ultima procedura riduce del 50% anche il rischio di tumore al seno.
Sono allo studio alcuni protocolli di prevenzione farmacologica, ma non vi sono al momento dati definitivi sulla loro efficacia in soggetti geneticamente predisposti.
Come per la valutazione del rischio individuale, è in ogni caso opportuno che le misure preventive più idonee siano scelte da ciascun soggetto a rischio insieme a un equipe di professionisti competenti nello specifico settore.
Indicazioni al test genetico
L’identificazione dei soggetti da sottoporre ad analisi genetica per la predisposizione al tumore della mammella/ovaio richiede una valutazione complessa di diversi parametri, dal momento che la storia familiare solo molto raramente dimostra i chiari segni della trasmissione genetica mendeliana (autosomica dominante). In generale, possono suggerire la necessità di un consulto presso un professionista esperto le seguenti caratteristiche:
  • molteplicità degli affetti da tumore (seno e/o ovaie) in parenti di I e II grado
  • giovane età all’esordio
  • neoplasie multicentriche (p.e., bilaterali)
  • associazione tumore mammella e ovaio (nello stesso individuo o in membri della stessa famiglia)
  • tumore mammella maschile
Sulla base delle storia personale e familiare di malattia, il consulente esperto suggerirà o meno l’opportunità di ricorrere ad una indagine genetico-molecolare. Nell’ambito di una famiglia con ricorrenza di tumore al seno, l’analisi genetico-molecolare viene di solito effettuata inizialmente in un soggetto ammalato di tumore. La presenza di una mutazione nel primo soggetto analizzato indica l’opportunità di estendere l’indagine genetico-molecolare a tutti i familiari (che abbiano raggiunto la maggiore età) per determinare il loro stato di in merito alla mutazione e quindi il loro rischio individuale di ammalare.
La ricerca sull’ereditarietà dei tumori al seno
Oltre a BRCA1 e BRCA2, mutazioni in altri geni (tra cui CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2, MRE11, NBS1, RAD50 ed altri) sono state segnalate in famiglie con ricorrenza di tumori al seno. Ad oggi tuttavia queste alterazioni non sono indagate di routine per via di limiti tecnici ed economici. Le nuove strategie di sequenziamento del DNA (Next Generation Sequencing) si sono già dimostrate valide per il superamento di questi limiti e, tra breve, consentiranno di analizzare ampi pannelli genici oltre a BRCA1 e BRCA2. È importante sottolineare, tuttavia, che l’effetto di queste alterazioni genetiche sul rischio di ammalare sembra più basso rispetto a BRCA1 e BRCA2 ed il loro rilievo per la gestione clinica dei portatori di mutazione è, ad oggi, ancora dibattuto e necessita di approfonditi studi clinici.
La ricerca sul genoma umano ha recentemente condotto all’identificazione di variazioni genetiche ricorrenti nella popolazione (polimorfismi), la cui frequenza appare diversa tra soggetti sani e soggetti malati di tumore al seno o alle ovaie. È possibile quindi che in un prossimo futuro la valutazione del rischio di ciascun individuo di ammalare di tumore al seno possa essere valutato attraverso lo studio di mutazioni rare e ad alto impatto causale (come quello di BRCA1 e BRCA2) integrato dallo studio di alterazioni frequenti ed a basso impatto causale (analisi dei polimorfismi).
Da un punto di vista clinico, infine, sono allo studio alcuni protocolli di prevenzione farmacologica per i soggetti con predisposizione genetica che mirano alla riduzione del rischio di ammalare di tumore al seno senza dover ricorrere alla chirurgia preventiva.


IN BREVE
  • Circa il 5-10% dei tumori al seno dipende da cause genetiche individuabili.
  • La ricorrenza in famiglia di tumori al seno e/o alle ovaie e la giovane età all’esordio della malattia sono i principali indicatori di una possibile forma ereditaria.
  • I geni più frequentemente coinvolti nelle forme ereditarie di tumore al seno sono BRCA1 e BRCA2.
  • Le alterazioni genetiche di BRCA1 e BRCA2 possono essere trasmesse ed ereditate dai maschi e dalle femmine indistintamente, ma causano malattia più frequentemente (ma non esclusivamente) nelle femmine.
  • I portatori di mutazioni di BRCA1 e BRCA2 hanno un elevato rischio di ammalare di tumori al seno ed alle ovaie.
  • Questi soggetti necessitano pertanto di opportune misure preventive di riduzione del rischio di ammalare di tumore.

Giuseppe Giannini
Prof. Ordinario di Patologia Generale
Sapienza Università di Roma
Responsabile PRGM Diagnostica Molecolare dei Tumori Ereditari
Policlinico Umberto I


Per approfondimenti sul tumore delkla mammella

   www.senologia.eu    a cura del Prof. Massimo Vergine

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