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TUMORE AL SENO: ORMONOTERAPIA E QUALITA' DI VITA

Su 31.000 nuovi casi di tumore della mammella, che si registrano all’anno in Italia, circa 2.000 riguardano giovani donne di età inferiore ai 40 anni. Significativo è l’aumento della sopravvivenza da questa malattia grazie al miglioramento delle tecniche diagnostiche e delle modalità terapeutiche e l’ impegno clinico teso al recupero della qualità di vita delle donne colpite da questa malattia.

L’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena di Roma (IRE) da tempo ha dato vita al PROgetto MEnopausa e TErapie Oncologiche – PROMETEO: Centro di diagnosi e cura dei sintomi e segnali di menopausa nelle donne sottoposte a trattamenti oncologici. Infatti l’utilizzo di farmaci per la terapia ormonale del tumore della mammella, come il Tamoxifene o Inibitori dell’Aromatasi, è da un lato indispensabile nella cura, in quanto garantisce un’importante riduzione della recidiva, ma dall’altro lato comporta rilevanti effetti collaterali, primo fra tutti la menopausa precoce ed i sintomi ad essa correlati.

“Il Centro PROMETEO è uno dei rari Centri Specialistici in Italia che si prende cura delle donne con malattia oncologica pregressa o in atto – spiega il Dott. Luciano Mariani Responsabile degli ambulatori ginecologici dell'Istituto Regina Elena - La nostra attenzione è rivolta soprattutto alle donne in cui lo stato di menopausa viene indotto direttamente o indirettamente dai trattamenti per la cura della patologia neoplastica ed è strutturato in senso multidisciplinare.” Il 30 gennaio prossimo, si svolgerà a Roma presso l’Istituto Regina Elena un incontro tra esperti di fama mondiale, tra cui il prof.Jack Cuzick, Professore di epidemiologia al Wolfson Institute of Preventive Medicine di Londra, tra i massimi esperti mondiali in metanalisi sui principali temi oncologici e di prevenzione, occasione di un serio confronto tra oncologi e ginecologi su queste tematiche a cavallo tra le due specialità. “Il cancro della mammella - spiega il Dott. Enrico Vizza, Direttore della Ginecologia Oncologica IRE - rappresenta oggi, nonostante i significativi progressi nel campo della prevenzione, della diagnosi e del trattamento, un evento traumatico per qualsiasi donna.”

Il trattamento ormonoterapico adiuvante (con tamoxifene o inibitori dell'aromatasi), prolungato nel tempo, è indispensabile nella cura del cancro della mammella. Se l’utilizzo di questi farmaci garantisce un’importante riduzione della recidiva, rilevanti effetti collaterali gravano sulla qualità di vita della donna. I più importanti riguardano la comparsa della menopausa precoce ed i sintomi ad essa correlati, tra cui quelli vasomotori (sudorazioni, vampate), disturbi del sonno e concentrazione, disturbi della sessualità, del tratto uro-vescicale, osteoporosi ed altri ancora. Questi sintomi, o le paure legati ad essi, sono motivo di grande ansia nella donna e di richiesta di continue consulenze. “Le donne operate per carcinoma della mammella – afferma la Dott.ssa Patrizia Vici, responsabile dell’SSO sul carcinoma della mammella, Oncologia Medica B dell’Istituto Regina Elena - fortunatamente hanno una lunga aspettativa di vita, e pertanto l’obiettivo di noi oncologi è quello di ottenere la migliore qualità di vita possibile per queste donne. E’di grande rilevanza, quindi l’'individuazione e la gestione "corretta" degli effetti collaterali, a breve e lungo termine, noti e meno noti, delle terapie "precauzionali" utilizzate in questi casi, nonché la conoscenza di altre problematiche emergenti, quali le interferenze farmacologiche causate da alcuni farmaci di supporto. Ad esempio alcuni antidepressivi, possono interferire pesantemente con l'efficacia di alcune terapie oncologiche “ormonali”, oppure, la presenza di alcune varianti geniche individuali possono controindicare la scelta di uno specifico trattamento. Non meno importante è la collaborazione con altri specialisti, in particolare i ginecologi, che si trovano frequentemente a gestire le nostre pazienti sulle problematiche "ginecologiche" e non, quali secchezza vaginale, riduzione della libido, aumento di peso, algie osteoarticolari e osteoporosi, depressione, vampate etc. affinché vengano effettuate prescrizioni congrue e non dannose per la paziente. Oggi è possibile fare molto per queste pazienti e per i molteplici sintomi che rilevano.”

Il prof. Silverio Tomao, oncologo medico dell’Università la Sapienza di Roma, ribadisce “l’importanza di instaurare una collaborazione multidisciplinare tra oncologi medici e ginecologi e, ancora, psicologi/psichiatri ed eventuali altre competenze coinvolte nella complessa gestione di queste pazienti. L’aumento significativo della sopravvivenza di queste donne ha infatti modificato, in parte, la filosofia di approccio di noi medici e, auspicabilmente, tale approccio sarà sempre più mirato anche alla qualità di vita delle pazienti e non esclusivamente alla sopravvivenza. ” “Nelle giovani pazienti, - sottolinea il Dott. Enrico Vizza - la scelta del trattamento chemio-radioterapico deve considerare le possibili ripercussioni che si possono determinare sulla fertilità della donna stessa. Al momento attuale la preservazione della fertilità si avvale della crioconservazione, della vitrificazione degli ovociti oppure della crioconservazione del tessuto ovarico, che rappresenta uno degli obbiettivi più ambiziosi della ricerca, in quanto può permettere una gravidanza futura a donne affette da malattie oncologiche.” “Questa giornata di studio – afferma il Prof. Francesco Bevere, Direttore Generale degli Istituti Regina Elena e San Gallicano - rappresenta pienamente la missione principale dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, sempre orientata a valorizzare le capacità tecnico professionali dei nostri specialisti e dei nostri ricercatori, l’appropriatezza clinica delle nostre cure e l’innovazione tecnologica, ponendo nel contempo la massima attenzione al rispetto dell’integrità e della dignità della persona, ed al miglioramento della qualità della vita delle donne dopo una malattia così importante. Siamo abituati ad accompagnare le persone in ogni momento del loro difficile percorso.”

utilizzo del Tibolone nei disturbi del climaterio: studio LIBERATE

o studio LIBERATE fornisce forti evidenze contro l’uso di tibolone nel trattamento dei disturbi del climaterio in pazienti con storia di carcinoma della mammella.

Le donne trattate con successo mediante intervento chirurgico nei primi stadi del carcinoma della mammella soffrono spesso di sintomi vasomotori (es. vampate di calore) anche importanti a seguito della terapia adiuvante con tamoxifene, inibitori dell’aromatasi, analoghi del GnRH o chemioterapia. La terapia estrogenica convenzionale, da sola o in associazione a progestinici, è efficace nell’alleviare questa sintomatologia, ma è controindicata nelle pazienti con carcinoma della mammella, perché gli ormoni possono favorire le recidive della neoplasia.
Un altro farmaco impiegato per ridurre i sintomi climaterici è il tibolone, uno steroide sintetico che si distingue, sia sotto il profilo farmacologico che clinico, dagli ormoni sessuali ma anch’esso controindicato nelle donne con carcinoma della mammella. Studi osservazionali hanno infatti evidenziato il rischio di questa neoplasia in associazione al tibolone. Fino ad oggi, è stato condotto un solo RCT verso placebo (Cummings SR et al. N Engl J Med 2008; 359: 697-708) per stabilire il rischio cancerogeno legato al tibolone in donne anziane affette da osteoporosi (l’end point primario era il rischio di fratture vertebrali). L’incidenza di carcinoma della mammella, confermata da una valutazione indipendente, è stata significativamente ridotta dopo 3 anni di trattamento con tibolone rispetto a placebo (HR 0,32; IC 95% 0,13-0,80). Tuttavia, i dati sull’uso di tibolone in donne con carcinoma della mammella sono scarsi.

Lo studio LIBERATE, un RCT in doppio cieco placebo-controllato, è stato disegnato per valutare efficacia e sicurezza (in termini di rischio di recidiva di cancro alla mammella) di tibolone in donne <75 style="border-top-width: 0px; border-right-width: 0px; border-bottom-width: 0px; border-left-width: 0px; margin-top: 0px; margin-right: 0px; margin-bottom: 0px; margin-left: 0px; padding-top: 0px; padding-right: 0px; padding-bottom: 0px; padding-left: 0px; line-height: 0.5em; ">Per questo studio, condotto in 31 Paesi (tra cui l’Italia) sono state reclutate 3585 donne. Sono state escluse le donne non isterectomizzate con alterazioni endometriali.
La popolazione inclusa (n=3098) è stata randomizzata a ricevere tibolone 2,5 mg/die (n=1556) o placebo (n=1542).

L’end point primario dello studio era mostrare la non inferiorità di tibolone rispetto a placebo nella recidiva di carcinoma della mammella (compreso il coinvolgimento della mammella controlaterale). Gli end point secondari erano mortalità, sintomi vasomotori, densità minerale ossea (BMD) e qualità della vita correlata allo stato di salute.

In un sottogruppo di pazienti (n=763; i centri considerati sono stati solo 15 per motivi logistici) sono stati registrati dati relativi a numero e gravità dei sintomi vasomotori per tutta la durata dello studio BMD delle vertebre lombari (L1-L4) e del femore prossimale sinistro al basale ed a 104 settimane; la qualità di vita è stata valutata alle settimane 13, 26, 52, 78, 104 e poi ogni anno, usando il Women’s Health Questionnaire (WHQ) (n=883, 8 centri). Alle visite di follow-up, programmate ogni 6 mesi, le pazienti venivano sottoposte ad esame obiettivo, visita senologica e ginecologica, mammografia, esami del sangue e venivano registrati i dati su sintomi vasomotori, parametri vitali, farmaci concomitanti, episodi di emorragie vaginali ed eventi avversi. In caso di metrorragie persistenti, veniva richiesta una biopsia endometriale ed in caso di iperplasia o neoplasia il farmaco veniva interrotto e la paziente trattata di conseguenza.
Le donne che non traevano sollievo dai sintomi climaterici potevano ricorrere a farmaci non ormonali, come derivati della soia, clonidina ed antidepressivi. Le donne che interrompevano il farmaco prematuramente venivano comunque incoraggiate a rimanere nello studio per essere inserite nelle analisi degli outcome.

Un Data and Safety Monitoring Board (DSMB) indipendente valutava la sicurezza rivedendo tutti i dati (senza cecità) ogni 6 mesi, per stabilire se lo studio poteva essere continuato o doveva essere modificato od interrotto.
L’età media delle pazienti reclutate (79,1% caucasiche, 17,3% asiatiche) era 52,7 anni (DS 7,3), il tempo trascorso dall’intervento era in media di 2,1 anni (DS 1,3), il BMI medio era 27,0 kg/m2 (DS 4,9); nel 70,0% dei casi il tumore era almeno di stadio IIA ed il coinvolgimento linfonodale (N1–2) riguardava il 57,8% delle pazienti; l’intervento è stato conservativo solo nel 42,7%; la positività per il recettore degli estrogeni è stata riscontrata in 2185 (77,8%) delle 2808 pazienti in cui questo dato era noto.
All’ingresso nel trial, la maggior parte delle donne assumeva tamoxifene (n=2068 [66,8%]), mentre altre ricevevano inibitori dell’aromatasi (n=202 [6,5%]), chemioterapia (n=150 [4,8%]) o analoghi del GnRH (n=134 [4,3%]). Durante lo studio, il 22,4% delle donne trattate con tamoxifene è passato ad un inibitore dell’aromatasi. Il numero medio giornaliero di vampate era 6,4 in totale (DS 5,1) e 12,5 (DS 4,8) in un sottogruppo altamente sintomatico secondo la definizione delle linee guida dell’EMEA (= 5 episodi moderati-severi).

Lo studio LIBERATE è stato avviato nel giugno 2002, ma è stato interrotto prematuramente nel luglio 2007, in quanto nel marzo dello stesso anno, il DSMB aveva rilevato un eccesso di recidive di carcinoma della mammella nel gruppo randomizzato a tibolone.
La durata media di partecipazione allo studio è stata di 3,07 anni (range 0,01-4,99; 4666 anni-donna) per il gruppo trattato e 3,14 anni (range 0,01-4,94; 4633 anni-donna) nel gruppo placebo. La durata media di trattamento è stata di 2,74 anni (range 0,01-4,79) per il tibolone e 2,76 anni (range 0,01-4,72) per il placebo, per un totale di 3901 e 3874 anni-donna di esposizione rispettivamente per tibolone e placebo.

Nella popolazione intention-to-treat, le recidive sono state riportate e confermate in 402 pazienti: 237 (15,2%) nel gruppo tibolone e 165 (10,7%) in quello placebo (HR 1,40 [IC 95% 1,14-1,70]; p=0,001), similmente a quanto riscontrato nella popolazione per protocol (209 [16•7%] nel gruppo tibolone vs 138 [11•4%] del placebo; HR 1,44 [IC 95% 1,16-1,79]; p=0,0009).
La maggior parte delle recidive si è manifestata sotto forma di metastasi a distanza (n=292; più del 70%), seguite da metastasi locali (n=81) e neoplasie nella mammella controlaterale (n=42); 13 pazienti hanno avuto il coinvolgimento di più siti.
Il trattamento con tibolone è stato associato ad un rischio assoluto di recidiva di 51 per 1000 anni-donne vs 36 del placebo. L’incidenza di recidive è stata più bassa nelle pazienti senza coinvolgimento linfonodale rispetto a quelle con linfonodi positivi (5,6% [HR 1,85 (IC 95% 1,14-2,99; p=0,013) vs 18,4% [HR 1,36 (IC 95% 1,09-1,69; p=0,006)]).
Le pazienti con neoplasie recettore-negative non hanno avuto un aumento del rischio (HR 1,15 [IC 95% 0,73-1,80]; p=0,058) a differenza delle pazienti con neoplasie positive ai recettori per gli estrogeni (HR 1,56 [IC 95% 1,22-2,01]; p=0,0005). Le pazienti trattate con inibitori dell’aromatasi al basale avevano un rischio più alto rispetto alle pazienti trattate con tamoxifene (HR 2,42 [IC 95% 1,01-5,79; p=0,047] vs HR 1,25 [IC 95% 0,98-1,59; p=0,076]). Nel sottogruppo di pazienti non trattate con tamoxifene, inibitori dell’aromatasi od analoghi di GnRH, l’HR era 1,73 (IC 95% 1,18-2,53); p=0,005.

Durante lo studio, 19 donne (1,2%) sono decedute nel gruppo trattato con tibolone vs 20 (1,3%) del gruppo placebo (HR 0,94 [IC 95% 0,50-1,76]; p=0,844). Se si considera il periodo successivo al termine del trial fino alla chiusura del database, si sono verificati 72 decessi (4,6%) nel gruppo tibolone vs 63 (4,0%) nel gruppo placebo (HR 1,12 [IC 95% 0,80-1,57]; p=0,509). Di questi, hanno avuto diagnosi di recidiva del tumore alla mammella 54 donne (75%) del gruppo tibolone e 49 (78%) del placebo; le rimanenti cause di morte erano soprattutto di tipo cardiovascolare.

Non sono state rilevate differenze significative tra i 2 gruppi nell’incidenza di eventi avversi (85,2% per il tibolone vs 82,5% con placebo), eventi avversi gravi (20,5% per il tibolone vs 19,1% con placebo) ed eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trial (8,1% per il tibolone vs 7,2% con placebo). Una frattura clinica (soprattutto al polso) è stata riportata come evento avverso nel 3,8% del gruppo trattato con tibolone e nel 4,9% del placebo (p=0,137).
Sanguinamenti, spotting od entrambi sono stati riferiti dal 13,2% delle donne trattate con tibolone vs l’8,2% del gruppo placebo. Un adenocarcinoma endometriale è stato diagnosticato durante lo studio in 7 donne del gruppo trattato con tibolone vs 4 del placebo; 9 di queste 11 donne avevano assunto tamoxifene per diversi anni prima o al momento della diagnosi della neoplasia uterina. Le biopsie endometriali sono state 1,8 volte più frequenti nel gruppo con tibolone (n=249) rispetto a placebo (n=141).

La riduzione del numero giornaliero di vampate è stata maggiore con tibolone alle settimane 4 (p=0,004), 8 (p<0,0001) p="0,002)" style="border-top-width: 0px; border-right-width: 0px; border-bottom-width: 0px; border-left-width: 0px; margin-top: 0px; margin-right: 0px; margin-bottom: 0px; margin-left: 0px; padding-top: 0px; padding-right: 0px; padding-bottom: 0px; padding-left: 0px; line-height: 0.5em; ">Nel gruppo tibolone è stato riscontrato un incremento rispetto al basale della BMD del 3,3% a livello lombare e del 2,9% a livello dell’anca (p<0,0001) style="border-top-width: 0px; border-right-width: 0px; border-bottom-width: 0px; border-left-width: 0px; margin-top: 0px; margin-right: 0px; margin-bottom: 0px; margin-left: 0px; padding-top: 0px; padding-right: 0px; padding-bottom: 0px; padding-left: 0px; line-height: 0.5em; ">
Questo studio ha chiaramente mostrato come il tibolone, seppur efficace nel contrastare i disturbi del climaterio, aumenti il rischio di recidiva di carcinoma della mammella in una popolazione che in larga parte è stata sottoposta a terapia adiuvante per questa neoplasia.
Non ci sono dati sufficienti per stabilire la sicurezza del tibolone in donne che hanno avuto un carcinoma della mammella e che non hanno ricevuto o hanno concluso una terapia adiuvante.

All’avvio del trial, il 66,8% delle donne assumeva tamoxifene ed il 6,5% inibitori dell’aromatasi: il tibolone potrebbe aver interferito con l’azione protettiva di questi farmaci, soprattutto con gli inibitori dell’aromatasi rispetto a tamoxifene (HR 2,42 [IC 95% 1,01-5,79; p=0,047] vs HR 1,25 [IC 95% 0,98-1,59; p=0,076]).
La spiegazione più probabile è che il tibolone eserciti un effetto estrogenico su metastasi occulte e silenti di carcinoma della mammella; tale effetto sembrerebbe confermato dalla maggiore incidenza di recidive in donne con una neoplasia positiva al recettore per gli estrogeni, anche se studi preclinici e clinici in donne sane sembrano indicare un effetto non estrogenico sul seno.
Lo studio non è stato in grado di identificare sottogruppi di pazienti che potrebbero trarre beneficio dal tibolone, per esempio donne con rischio molto basso o nullo di recidiva, non ha individuato fattori di rischio per il carcinoma della mammella (es. familiarità, Gail-model score) e non ha fornito un’accurata classificazione istopatologia dei tumori primitivi.


I risultati dello studio LIBERATE implicano che l’uso di tibolone con carcinoma della mammella noto, passato o sospetto rimane controindicato.


per maggiori informazioni sulla prevenzione del tumore al seno www.senologia.eu

Torna l'OTTOBRE ROSA per la prevenzione del tumore al seno

CIVITAVECCHIA – Torna anche quest’anno “Ottobre Rosa”, la campagna di prevenzione contro i tumori al seno. Durante tutto il mese, l’off...